一
，Wnt信(xìn)號通(tōng)路簡介(jiè)

Wnt在1982年shou次(cì)在(zài)小(xiǎo)鼠(shǔ)胰腺(xiàn)癌中發現，由於此基(jī)因激活依賴小鼠(shǔ)乳腺(xiàn)癌(ái)相關(guān)病(bìng)毒(dú)基因的插入(rù)，因此(cǐ)，當被(bèi)命名為Int-1。之(zhī)後的(dí)研究表(biǎo)明，Int1基因在(zài)小(xiǎo)鼠(shǔ)正常胚(pēi)胎(tāi)發(fā)育中發揮(huī)重(zhòng)要(yào)作用(yòng)，與果(guǒ)蠅的無翅(chì)（Wingless）基(jī)因功能相(xiāng)似，均可控製胚胎(tāi)的(dí)軸向發育。此(cǐ)後大量(liáng)研究(jiū)提(tí)示Int1基(jī)因在(zài)神(shén)經係統胚胎(tāi)發(fā)育(yù)中(zhōng)的(dí)重(zhòng)要(yào)性(xìng)。因(yīn)兩(liǎng)者基(jī)因與(yǔ)蛋白(bái)功能(néng)的相(xiāng)似(sì)性(xìng)，研究(jiū)者(zhě)將Wingless與(yǔ)Int1合(hé)並，賦名(míng)為(wéi)Wnt基因。人Wnt基(jī)因定(dìng)位於12q13。在(zài)胚(pēi)胎發(fā)育中(zhōng)，Wnt基因調控的重要信號(hào)傳導係統統稱為(wéi)Wnt通(tōng)路。

二
，Wnt信號(hào)通路(lù)的構(gòu)成

Wnt信號(hào)通路(lù)是一個(gè)復(fù)雜的(dí)調(tiáo)控網(wǎng)絡，目前認(rèn)為它包括三個分支：

經典Wnt信號通路，即(jí)Wnt/β-cantenin信號(hào)通路

Wnt/PCP通路，(planner cell polarity pathway)

Wnt/Ca²⁺通路(lù)，由Wnt5a和Wnt11激(jī)活(huó)

這3條(tiáo)信號(hào)通(tōng)路主要(yào)成(chéng)分(fēn)包括：分(fēn)泌蛋(dàn)白(bái)Wnt家(jiā)族(zú)
，跨膜(mó)受(shòu)體Frizzled家族(zú)
，CK1
，Deshevelled
，GSK3
，APC
，Axin
，β-Catenin
，以(yǐ)及(jí)轉錄因子(zǐ)TCF/LEF家族。

不過我們(mén)一(yī)般(bān)提到Wnt信(xìn)號(hào)通路，主(zhǔ)要(yào)指的還(huán)是(shì)由β-catenin介(jiè)導的經典(diǎn)Wnt 信號通路，下(xià)麵(miàn)我們就此簡(jiǎn)單(dān)介紹下Wnt信(xìn)號(hào)通路(lù)的主要組(zǔ)成部分：

①
，Frizzled (Fzd或(huò)Frz)

分(fēn)泌型糖(táng)蛋白Wnt的(dí)細(xì)胞(bāo)膜上(shàng)受體，為7次跨膜蛋(dàn)白(bái)。FZD胞(bāo)外的(dí)N端(duān)有一個富含(hán)半(bàn)胱氨(ān)酸的結(jié)構(gòu)域（cysteine rich domain, CRD），能(néng)與Wnt結(jié)合。

②
，Dishevelled (Dvl)

Dvl蛋白(bái)在(zài)細(xì)胞(bāo)質中(zhōng)接受(shòu)上遊(yóu)信(xìn)號(hào)，通過(guò)抑製APC
，Axin以(yǐ)及GSK3β等蛋白(bái)形成(chéng)的(dí)復合物的(dí)功能，穩(wěn)定(dìng)細(xì)胞質中遊(yóu)離狀態(tài)的(dí)β-Catenin蛋(dàn)白。細胞質(zhì)中(zhōng)積累的β-Catenin蛋(dàn)白進(jìn)入(rù)細(xì)胞(bāo)核與TCF/LEF家族的轉錄(lù)因子(zǐ)結(jié)合(hé)，從(cóng)而開啟(qǐ)了下(xià)遊(yóu)靶(bǎ)基(jī)因的轉錄。

③
，GSK3β

是(shì)一種(zhǒng)絲(sī)氨酸(suān)/蘇氨酸蛋(dàn)白激酶。在沒有Wnt信(xìn)號(hào)時，GSK3β能將磷酸(suān)基(jī)團加到β-Catenin N端的絲氨酸/蘇(sū)氨(ān)酸殘基(jī)上(shàng)，磷酸化的β-Catenin經(jīng)β-TRCP泛素化共價修(xiū)飾(shì)後(hòu)，被(bèi)蛋白(bái)酶體（proteasome）降解。

④
，酪(lào)蛋(dàn)白激(jī)酶(méi)1(casein kinase 1，CK1)

能將β-Catenin的Ser45位(wèi)點磷酸(suān)化，隨後GSK3β將(jiāng)β-Catenin的Thr41
，Ser37
，Ser33位(wèi)點磷酸(suān)化。

⑤
，Axin

是一種支(zhī)架蛋白(bái)，具(jù)有多個(gè)與其它(tā)蛋(dàn)白作(zuò)用的(dí)位點，能(néng)與(yǔ)APC
，GSK3β
，CK1等形(xíng)成β-Catenin降解復合物(wù)。此外(wài)它還(huán)與Dvl
，PP2A等Wnt信(xìn)號的(dí)其它(tā)組分相(xiāng)互作用(yòng)。

⑥
，TCF/ LEF

是一(yī)類(lèi)具有雙向(xiàng)調節功能(néng)的轉(zhuǎn)錄因子(zǐ)，它(tā)與Groucho結合可以(yǐ)抑(yì)製基(jī)因(yīn)轉(zhuǎn)錄，而與(yǔ)β-Catenin結(jié)合(hé)則促進下(xià)遊(yóu)靶(bǎ)基(jī)因(yīn)的(dí)轉(zhuǎn)錄。

簡(jiǎn)單來說，當細胞沒(méi)有(yǒu)接(jiē)受Wnt信(xìn)號刺激時(shí) (Wnt Off)，細胞質(zhì)內的Axin
，APC和GSK3β形成毀滅復合體(tǐ)（destruction complex），與β-Catenin結合(hé)並(bìng)使(shǐ)其被(bèi)磷酸化後，最(zuì)終通(tōng)過(guò)泛素(sù)化修(xiū)飾而降解(jiě)。

在(zài)Wnt激(jī)活(huó)過(guò)程(chéng)中，Dvl是一(yī)個(gè)重要的效應(yīng)分(fēn)子(zǐ)，當Wnt與(yǔ)其(qí)膜受(shòu)體(tǐ)FZD結(jié)合後(hòu) (Wnt On)，激(jī)活(huó)胞內蛋白(bái)Dvl並(bìng)抑(yì)製GSK3β等蛋(dàn)白(bái)形(xíng)成的β-Catenin降(jiàng)解復合(hé)物的(dí)降解(jiě)活(huó)性(xìng)，穩定細(xì)胞質中遊離狀態的β-Catenin蛋白(bái)。胞漿中(zhōng)穩(wěn)定積(jī)累(léi)的β-Catenin進入(rù)細胞核(hé)後結合LEF/TCF轉(zhuǎn)錄因子家(jiā)族，啟(qǐ)動(dòng)下(xià)遊(yóu)靶(bǎ)基因 (如c-myc
，Cyclin D1等) 的(dí)轉(zhuǎn)錄(lù)。

三
，細胞(bāo)可依賴

通(tōng)過基(jī)因沉默(mò)事件(jiàn)導(dǎo)致細胞依(yī)賴於(yú)WNT信號通(tōng)路(lù)：Wnt信(xìn)號(hào)通路(lù)廣(guǎng)泛(fàn)存在於(yú)無(wú)脊椎動(dòng)物(wù)和脊椎(zhuī)動(dòng)物中(zhōng)，是一類(lèi)在物種進(jìn)化(huà)過(guò)程中高(gāo)度保(bǎo)守(shǒu)的信號通(tōng)路。Wnt信號(hào)在(zài)動物胚(pēi)胎的早期發(fā)育
，器官(guān)形成
，組織再(zài)生和其(qí)它生理過程中(zhōng)，具有(yǒu)至關(guān)重(zhòng)要(yào)的作(zuò)用(yòng)。如果這條信號通路中(zhōng)的關鍵(jiàn)蛋白發(fā)生(shēng)突變(biàn)，導致信(xìn)號(hào)異常(cháng)活化，就(jiù)可(kě)能誘導癌症的發生(shēng)。在正常的結(jié)腸(cháng)上皮細(xì)胞(bāo)中，分泌性的(dí)frizzled相(xiāng)關(guān)蛋白(bái)（SFRPs）的功能是(shì)與WNT競爭性(xìng)地(dì)同Wnt受體Frizzled結合，從(cóng)而拮(jié)抗Wnt信號。當(dāng)Wnt信(xìn)號(hào)失(shī)活，腺瘤息肉病(bìng)基(jī)因（APC）復合(hé)物磷酸化β-catenin，導致β-catenin降解(jiě)。這(zhè)便阻止了β-catenin的核(hé)內沉(chén)積(jī)，則(zé)不能激活(huó)轉(zhuǎn)錄(lù)因(yīn)子(zǐ)（TCF），最終導致(zhì)細胞(bāo)進(jìn)7入(rù)分化並保持(chí)結腸上皮(pí)細胞處於(yú)動態(tài)平(píng)衡(héng)狀(zhuàng)態。通過(guò)表觀遺傳(chuán)調控(kòng)的基因沉默使(shǐ)得(dé)SFRP表(biǎo)達缺失(shī)，即“表(biǎo)觀(guān)遺傳(chuán)調控門控(kòng)基因(yīn)"缺失，Wnt信號通(tōng)路激活(huó)，促進(jìn)細胞增殖以(yǐ)及存活而(ér)不(bù)進入(rù)分化。c持續(xù)性的激活Wnt信(xìn)號使得(dé)信(xìn)號(hào)通路中的(dí)其(qí)他(tā)分(fēn)子有(yǒu)可(kě)能(néng)發生突變，例如(rú)長時間(jiān)失活(huó)APC復合物(wù)，即“遺(yí)傳調(tiáo)控門(mén)控基(jī)因"缺失，進一步激活Wnt信(xìn)號通路(lù)，從而(ér)促進(jìn)腫(zhǒng)瘤的發展(zhǎn)。