一(yī)， 什(shí)麼(mó)是(shì)細(xì)胞(bāo)因子(zǐ)風暴？            

細(xì)胞(bāo)因子風暴(bào)（Cytokine storm syndrome，CSS)，  指(zhǐ)機(jī)體(tǐ)感(gǎn)染(rǎn)微生物(wù)後引起(qǐ)體液中(zhōng)多種細(xì)胞因子如(rú)TNF-α，IL-1，IL-6，IL-12，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，MCP-1和(hé)IL-8等(děng)迅(xùn)速大量產生的(dí)現(xiàn)象，是(shì)引(yǐn)起(qǐ)急性呼(hū)吸窘(jiǒng)迫綜(zōng)合征和多(duō)髒(zàng)器衰(shuāi)竭(jié)的重要原(yuán)因。 現(xiàn)常(cháng)見(jiàn)於(yú)新(xīn)冠等(děng)病(bìng)毒感染(rǎn)，CAR-T等免(miǎn)疫治療(liáo)，以(yǐ)及噬血細(xì)胞(bāo)性淋巴(bā)組(zǔ)織(zhī)細(xì)胞增(zēng)多症等(děng)自(zì)身(shēn)炎症(zhèng)性疾(jí)病，可(kě)引(yǐn)起組織損(sǔn)傷，全身(shēn)多(duō)器(qì)官(guān)衰(shuāi)竭，造成嚴重後果。

二(èr)，細(xì)胞(bāo)因(yīn)子風暴(bào)會(huì)產生什麼影響？

細(xì)胞因子(zǐ)風暴一(yī)旦(dàn)出現，由(yóu)於(yú)細胞(bāo)因子的過度分泌，病(bìng)變部(bù)位血管通(tōng)透性會增大。這一方麵(miàn)會導(dǎo)致(zhì)病(bìng)變(biàn)部(bù)位(wèi)的病原體(tǐ)更(gēng)易(yì)進(jìn)入血管，另一(yī)方麵也會(huì)加速血管(guǎn)中液體(tǐ)的外滲，從而(ér)破(pò)壞(huài)組織。最終(zhōng)導(dǎo)致(zhì)身(shēn)體出(chū)現(xiàn)多器官係(xì)統(tǒng)的損傷(shāng)和一係(xì)列(liè)病理過(guò)程(chéng)，如(rú)高(gāo)熱，肺(fèi)炎，休(xiū)克(kè)和呼吸(xī)衰(shuāi)竭等，如果救治(zhì)不及時，常(cháng)會造成(chéng)病人(rén)死亡(wáng)。

感染相關的細(xì)胞因子或膿(nóng)毒(dú)症(zhèng)是全球(qiú)重症監護(hù)病(bìng)房(ICU)患(huàn)者的(dí)主(zhǔ)要(yào)死亡(wáng)原因(yīn)，世(shì)界衛(wèi)生(shēng)組織(zhī)的數(shù)據，每(měi)年大(dà)約(yuē)造成1100萬人死亡。
化膿性鏈(liàn)球菌，金黃(huáng)色(sè)葡萄球菌(jūn)，肺(fèi)炎克(kè)雷(léi)伯菌和(hé)鼠(shǔ)疫耶(yé)爾(ěr)森菌等(děng)感(gǎn)染(rǎn)容(róng)易引起細胞因子風暴。

三(sān)，細胞(bāo)因(yīn)子(zǐ)風(fēng)暴(bào)的兩條途(tú)徑

1. 細菌(jūn)通常(cháng)通(tōng)過(guò)與模(mó)式識(shí)別(bié)受(shòu)體(PRRs)結(jié)合，激活NF-κB信號(hào)通(tōng)路和(hé)IRF3和IRF7通路(lù)。

2. 在(zài)天然免疫細(xì)胞誘導炎症小體的(dí)形成，分(fēn)泌促炎症因(yīn)子(zǐ)（IFN-γ, TNF, IL-6, IL-1β, IL-18）。

四，三類(lèi)細胞因子風暴(bào)

--病毒(dú)

引(yǐn)起(qǐ)細胞因子(zǐ)風暴的病毒(dú): 部(bù)分甲流病毒(dú)，埃(āi)博(bó)拉，SARS-CoV，SRAS-CoV-2，MERS-CoV等(děng)。

細胞因子：多種(zhǒng)細胞(bāo)因子(zǐ)，尤其是(shì)IFN-γ, TNF-α。

下(xià)圖(tú)是St. Jude Children’s Research Hospital 2021年在Cell上發表(biǎo)的(dí)關於SARS-CoV-2感染引起的細胞因(yīn)子風暴（IFN-γ, TNF-α為(wéi)主），通過PANoptosis炎(yán)症(zhèng)細胞死亡（參(cān)考閱讀：PANoptosis：焦亡+凋亡+壞死(sǐ)三合一(yī)炎(yán)症性(xìng)細(xì)胞死(sǐ)亡）引起呼(hū)吸窘迫和(hé)多器官衰(shuāi)竭(jié)。並梳(shū)理(lǐ)了(liǎo)治(zhì)療(liáo)策略。

o 細胞因子(zǐ)中(zhōng)和(hé)抗體(tǐ)

o 細(xì)胞(bāo)因(yīn)子(zǐ)信(xìn)號通路種(zhǒng)JAK1/2 STAT-1抑製劑

o NO抑製(zhì)劑(jì)

o RIPK1抑製劑(jì)

o PANoptosis抑製劑

-免疫治(zhì)療引起(qǐ)的細胞因(yīn)子風暴
免(miǎn)疫治療誘(yòu)導(dǎo)的細(xì)胞因子(zǐ)釋放(fàng)和(hé)細胞死亡對消除癌(ái)症至關(guān)重要；然(rán)而，它(tā)們(mén)也會導致細胞(bāo)因子風(fēng)暴。
CAR-T
大(dà)多(duō)數(shù)患者(zhě)在(zài)使(shǐ)用(yòng)CAR-T細胞治(zhì)療(liáo)後(hòu)獲(huò)得臨床緩(huǎn)解，但有相當大比(bǐ)例的患者發(fā)生(shēng)CSS，表現(xiàn)從發(fā)熱，低(dī)血壓(yā)到缺(quē)氧和器官(guān)衰竭。並不(bù)是所有接受(shòu)CAR-T細胞治療(liáo)的(dí)患者(zhě)都會發(fā)生CSS，可(kě)能與(yǔ)CAR設計(jì)，潛(qián)在的遺(yí)傳(chuán)多(duō)態性等(děng)因(yīn)素(sù)相關。此外(wài)，到目(mù)前為止，CAR-NK還(huán)沒(méi)有(yǒu)CSS相關(guān)報(bào)道(dào)。
主要細胞因子：IL-6，IL-1和IFN-γ。
機製人(rén)們普遍認為，這些(xiē)患(huàn)者的(dí)CSS是由(yóu)於腫(zhǒng)瘤環境中的(dí)CAR-T細(xì)胞激活了(liǎo)旁觀(guān)者細(xì)胞(bāo)，特別是(shì)髓(suǐ)係細(xì)胞（單(dān)核巨(jù)噬(shì)細胞(bāo)），導(dǎo)致的。

單核細(xì)胞是CAR-T細胞因(yīn)子(zǐ)風(fēng)暴IL-1和(hé)IL-6的主(zhǔ)要來(lái)源（Nat. Med. 24, 739–748）

T細胞(bāo)抗(kàng)體療(liáo)法

blinatumomab（CD19/CD3 BiTE）治療(liáo)引起的細胞因子(zǐ)風(fēng)暴主(zhǔ)要(yào)是(shì)IL-6，IL-10和IFN-γ，產生(shēng)細胞(bāo)主要(yào)是(shì)腫瘤細胞，T細(xì)胞(bāo)和巨噬細(xì)胞。

-自身炎症誘發細(xì)胞因(yīn)子風暴
基因(yīn)異(yì)常自身炎症(zhèng)也可(kě)導(dǎo)致CSS。原發性噬(shì)血(xiě)細(xì)胞性淋(lín)巴組(zǔ)織細(xì)胞增(zēng)多(duō)症(pHLH)是單(dān)基(jī)因(yīn)CSS的一個(gè)典(diǎn)型例子。
pHLH，也被(bèi)稱為家族(zú)性HLH，是一種罕(hǎn)見的(dí)遺傳性(xìng)免疫失調疾(jí)病，由主要影(yǐng)響(xiǎng)嬰幼兒T細胞和(hé)自(zì)然殺傷(shāng)(NK)細(xì)胞(bāo)活性(xìng)的幾種(zhǒng)潛在(zài)基因(yīn)突變（PRF1，UNC13D，STX11和STXBP2）引起。基因突(tū)變(biàn)造成APC細(xì)胞清除(chú)障礙(ài)，NK細(xì)胞和(hé)CTL細胞過(guò)度(dù)激(jī)活(huó)，釋(shì)放促(cù)炎症因(yīn)子，引起(qǐ)全身(shēn)多(duō)器官(guān)衰(shuāi)竭(jié)。
HLH可以由(yóu)於感染（特(tè)別是(shì)EBV），某(mǒu)些(xiē)自身炎症或惡(è)性腫瘤引(yǐn)起，稱(chēng)為(wéi)繼(jì)發(fā)性(xìng)HLH(sHLH)，或獲得性(xìng)HLH。
調(tiáo)節(jié)先天免疫係統(tǒng)和(hé)炎(yán)症(zhèng)小(xiǎo)體信號通(tōng)路(lù)的基(jī)因的(dí)胚係突變(biàn)也與CSS相(xiāng)關。參參與(yǔ)炎(yán)症(zhèng)信(xìn)號和細胞死亡通(tōng)路的(dí)分(fēn)子(zǐ)的(dí)突變或失調可導致大(dà)量細(xì)胞(bāo)因子(zǐ)的(dí)分泌，參(cān)與(yǔ)多(duō)種疾(jí)病的病(bìng)理，如(rú)家(jiā)族性地中海熱（Familial Mediterranean fever）。

總結：

三(sān)類(lèi)細胞因子(zǐ)風(fēng)暴(bào)：觸發因素有差異，釋(shì)放(fàng)細(xì)胞(bāo)和主(zhǔ)要效(xiào)應細胞因(yīn)子(zǐ)有(yǒu)不(bù)同，治(zhì)療措(cuò)施(shī)有(yǒu)區(qū)別。

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